Polymermaterialien und Koronarangioplastiegeräte

Von Eric R. George, Ph.D., von ERG Polymers LLC

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind weltweit für über 15 Millionen Todesfälle pro Jahr verantwortlich.1 Der Verschluss von Gefäßen wie den Herzkranzgefäßen oder peripheren Arterien behindert den Blutfluss zum Herzen, was zu Herzinfarkten (Myokardinfarkt) und oft zum Tod führt. Die perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA), ein minimalinvasives endovaskuläres Verfahren zur Erweiterung verengter oder verstopfter Arterien, wird in vielerlei Hinsicht durch Polymermaterialien ermöglicht.

Im ersten Artikel dieser Reihe, „Eine Einführung in Polymermaterialien für medizinische Geräte“, habe ich die Polymerchemie, wichtige Anforderungen für den Einsatz in medizinischen Geräten und die Anwendungslandschaft für den erfolgreichen Einsatz von Polymeren in medizinischen Geräten erörtert.

Dieser Artikel konzentriert sich auf PTCA, auch bekannt als Ballonangioplastie (eine vollständige Geschichte dieses Verfahrens finden Sie in den Referenzen 2–4). PTCA wurde Ende des 19. Jahrhunderts durch die Röntgenbildgebung des Herz-Kreislauf-Systems ermöglicht.2 Der erste experimentelle Beweis, der schließlich zu den heutigen modernen Verfahren führte, wurde 1964 von Dotter beobachtet, dass diagnostische Katheter, die durch eine Beckenläsion geführt wurden, die arterielle Plaque komprimierten, was zu a führte größeres Arterienlumen. 1974 entwickelte Gruentzig den ersten Doppelballonkatheter zur Dilatation von Gefäßstenosen.3

Prinzipien der Polymerphysik und des Maschinenbaus können wesentlich zum Verständnis der Ballonkatheterexpansion beitragen. Die Optimierung von Führungsdrähten, Führungs- und Ballonkathetern sowie Stents trägt weiterhin zu verbesserten Erfolgsraten bei. Ihre Formen, Größen, Steifigkeit, Flexibilität sowie innere und äußere Gleitfähigkeit sind entscheidende Erfolgsfaktoren. In diesem Artikel diskutiere ich die kontrollierte Arzneimittelfreisetzung aus verschiedenen Komponenten und zukunftsweisende Anwendungen wie elektronisch aktivierte Katheter und Stents sowie bioresorbierbare und 3D-gedruckte Stents.

Wir diskutieren der Reihe nach die Rolle von Polymeren in Führungsdrähten (GW), Führungskathetern (GCs), Ballonkathetern, Stents und der Arzneimittelabgabe. Hier abgebildet sind ein Führungsdraht und ein Ballonkatheter.

Bild mit freundlicher Genehmigung von Zeus.5

GWs sind die erste Komponente, die in die Arterienlumen eingeführt wird, und bestehen typischerweise aus Metalldrähten, die mit gleitfähigen, reibungsarmen Polymeren wie Fluorpolymeren und Silikonen beschichtet sind.

GCs in der PTCA werden in der Regel an der Oberschenkelarterie eingesetzt und verfügen über alle Voraussetzungen, um in das Lumen der Koronararterie zu gelangen. Ballonkatheter und Stents werden über den GC zugeführt. Zu den Anforderungen gehören die Funktionalität als mehrschichtiger Verbundwerkstoff, Biokompatibilität und geringe Reibung/Schmierfähigkeit im Inneren und an der Oberfläche bei gleichzeitiger mechanischer Belastbarkeit für die Abgabe anderer Komponenten im Inneren. Hier abgebildet ist der dreischichtige Aufbau eines typischen Führungskatheters: das innere (graue) PTFE, das Drahtgeflecht und der äußere Mantel (blau).

Bild mit freundlicher Genehmigung von Zeus.5

Die innere Gleitfähigkeit des GC erfordert zunächst eine funktionale Bereitstellung über das GW. Die Schmierfähigkeit ist eine Funktion der Wechselwirkung zwischen zwei Oberflächen. Während viele GC-Innenlumen aus Polytetrafluorethylen (PTFE) bestehen, der Option mit der geringsten Reibung, kann man die GW-Polymerbeschichtung (Fluorpolymere, Polyolefine, Polyamide, Silikone usw.) so anpassen, dass sie mit einer bestimmten GC-Innenlumenoberfläche eine ordnungsgemäße und funktionelle Gleitfähigkeit aufweist . Die Innenschicht wird weiterhin mit PTFE-Auskleidungen erfolgreich sein, aber Polyolefine und andere Polymere (einschließlich Copolymere mit PTFE) könnten eine geringe Reibung und bessere mechanische Eigenschaften als PTFE aufweisen. Eine ähnliche Diskussion kann für die Verabreichung von Ballonkathetern und Stent-beladenen Ballonkathetern gelten.

Der GC ist proximal steifer als distal, um effektiver zum Arterienlumen zu gelangen. Dies kann dadurch erreicht werden, dass der GC über einen Flexibilitätsgradienten verfügt. Für die Außenschicht können thermoplastische Elastomere (TPE) wie Polyetherblockamid (PEBA) und TPE auf Olefinbasis mit unterschiedlichen Modulen, Festigkeiten und Oberflächeneigenschaften entwickelt werden, um diesen Funktionsgradienten zu erreichen. Für das proximale Ende kann man steifere Homopolymere wählen, wie zum Beispiel technische Thermoplaste, die in meinem ersten Artikel besprochen wurden. Das Mittelgeflecht kann verschiedene Designs und Materialien haben. Metallnetze sind funktionell und haben eine große Erfolgsgeschichte mit Edelstahl und Nickel-Titan. Kevlar-Fasern erweisen sich als solide Option für Netze.

Ballonkatheterschäfte sind steifere Materialien, die beispielsweise aus technischen Thermoplasten, Polyamiden (Nylon) und Polyestern bestehen. Für den aufblasbaren Abschnitt von Ballonkathetern wird der Begriff „Viskoelastizität“ eingeführt. Polymere weisen sowohl Eigenschaften viskoser Flüssigkeiten (die sich dauerhaft über eine kritische Spannung hinaus dehnen) als auch elastischer Feststoffe (die sich nach Spannungsabbau teilweise zurückziehen) auf und weisen daher Viskoelastizität auf. TPE sind eine Mischung aus weicheren gummiartigen Komponenten (Visco) und steiferen (elastischen) Komponenten. Wenn ein Ballon aufgeblasen wird, ist die zum Ausdehnen des Ballons erforderliche Kraft proportional zum Verhältnis und zur Morphologie der beiden Komponenten. Die Dehnung ist die Länge der Ausdehnung. Sobald sich TPE unter Druck ausdehnt, kann es sich weiter ausdehnen (sogenanntes Kriechen). Die Kraft (Spannung), die zur Aufrechterhaltung des expandierten Ballons erforderlich ist, kann mit der Zeit abnehmen (Spannungsentspannung).

Koronarballonmaterialien müssen die Fähigkeit aufweisen, sich im Bereich der Plaquebildung bei Drücken um 20 atm gleichmäßig und präzise auf einen Zieldurchmesser auszudehnen und diesen Durchmesser lange genug aufrechtzuerhalten, um den Blutfluss zu erhöhen. Der Berstdruck des Ballons muss den Inflationsdruck übersteigen. Polymerwissenschaftler und Maschinenbauingenieure bündeln ihre Fähigkeiten, um das genaue Verhalten von Ballons für PTCA anzupassen. Mithilfe der Finite-Elemente-Analyse kann das Verhalten von viskoelastischen Polymeren für Ballonkatheter modelliert werden.6

Manche betrachten PTCA als einen der wirkungsvollsten Beiträge zur menschlichen Gesundheit in der Geschichte. Die Zukunft für eine noch effektivere Koronarangioplastie bleibt rosig. Zu den aktuellen Bemühungen gehören medikamentenbeschichtete Ballons zur Hemmung der Restenose,7 makromolekulare Ansätze zur Verhinderung einer Intimahyperplasie nach PTCA,8 aktuelle Fortschritte bei medikamentenfreisetzenden Stents9 und mehrere Forschungsprogramme für bioresorbierbare, elektronische, Formgedächtnis- und 3D-gedruckte Stents .10,11

Medikamentenfreisetzende Ballons und Stents wurden entwickelt, um die Wirksamkeit von PTCA durch Hemmung von Restenose, Intimahyperplasie und Thrombose zu verlängern. Die ersten medikamentenfreisetzenden Stents zeigten gemischte Ergebnisse, da die Beschichtung eines Stents ihre Grenzen hat. Ein Beispiel für die Beschichtung von Ballonkathetern mit Phospholipid-verkapselten entzündungshemmenden und antirestenotischen pharmazeutischen Wirkstoffen und die Kontrolle der Freisetzungsraten ist eine solide Option für die Zukunft. Die Medikamente werden während der Angioplastie freigesetzt und in das Endothel des Arterienlumens absorbiert.7

Für medikamentenfreisetzende Ballons (DEB) ist ein mit Medikamenten infundierter poröser Ballon eine weitere Option. Poröse Ballons können aus expandierten Fluorpolymeren (z. B. PTFE), geschäumten Polymeren, Polymergelen und Polymeren mit inhärent großen freien Volumina hergestellt werden. „Der poröse Ballon hat den zusätzlichen Vorteil, dass er Hydrogel-Vorläufer oder sogar molekulare Beschichtungen auf die beschädigte Oberfläche des Gefäßes abgeben kann, um weiche, antithrombotische Beschichtungen auf dem Gefäßlumen zu bilden.“8

Zu den jüngsten Fortschritten bei Stents gehören medikamentenfreisetzende Stents (DES) mit kontrollierter Freisetzung,9 bioresorbierbare elektronische Stents10 und ein möglicherweise typischer 3D-gedruckter, bioresorbierbarer, elektronischer Formgedächtnisstent.11 Hu et al.9 untersuchten die jüngsten Fortschritte bei der Behandlung Restenose, verzögerte oder unvollständige Reendothelialisierung und Spätstent-Thrombose. Die Arzneimittelfreisetzungsrate im Zeitverlauf ist entscheidend für die Minimierung unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit PTCA. Die Autoren stellten fest, dass „zu den Faktoren, die die Arzneimittelfreisetzungsrate beeinflussen, der Arzneimittelträger, das Arzneimittel, die Beschichtungsmethoden, die Arzneimittellagerung, die Elutionsrichtung, die Beschichtungsdicke und die Porengröße gehören.“ Beschichtung, Freisetzungsbedingungen (Freisetzungsmedium, pH-Wert, Temperatur) und Hämodynamik nach der Stentimplantation.“

Son et al.10 „präsentieren Nanomaterialdesigns und Integrationsstrategien für den bioresorbierbaren elektronischen Stent mit medikamenteninfundierten funktionalisierten Nanopartikeln, um Flussmessung, Temperaturüberwachung, Datenspeicherung, drahtlose Strom-/Datenübertragung, Entzündungsunterdrückung, lokalisierte Medikamentenabgabe und Hyperthermietherapie zu ermöglichen.“ ." Elektronische Stents, die die Messung von Blutfluss und Temperatur über integrierte Elektronik kombinieren, könnten zu einer längeren Wirksamkeitsdauer der PTCA führen.

Yeazel et al.11 berichten über Fortschritte beim 3D-Druck von bioresorbierbaren Stents aus Formgedächtnispolymeren. Der 3D-Druck kann die Möglichkeit bieten, die Abmessungen von Stents so anzupassen, dass sie genau an jeden einzelnen Patienten passen. Die bioresorbierbare Polymertechnologie schreitet in Richtung Polymere voran, die abgebaut und ausgeschieden werden können, ohne dass beim Patienten Nebenwirkungen auftreten. Das Formgedächtnis kann eine präzisere Expansion eines Stents ermöglichen und so mechanische Schäden am Arterienlumen minimieren. Formgedächtnis-Ansätze machen den Einsatz von Stents zur Ballonexpansion überflüssig.

Die bioresorbierbare Polymertechnologie schreitet weiter voran. Eine wesentliche Einschränkung besteht darin, dass herkömmliche bioresorbierbare Polymere wie Poly(L-Lactid), Poly(D-Lactid) und Poly(Caprolacton) zu langsam resorbieren und/oder nicht über die dauerhaften mechanischen Eigenschaften verfügen, um die Plaque stenotischer Arterienlumen angemessen zu komprimieren.

Zu den jüngsten Fortschritten bei fotochemisch gedruckten Polymeren, Formgedächtnispolymeren und/oder bioresorbierbaren Polymeren gehören Poly(propylenfumarat), Poly(orthoester) und thermoresponsives Poly(oligoethylenglykol-co-vinylacetat).11 Optimierung des Molekulargewichts des Polymers, Grad Die Bestimmung der Kristallinität und Orientierung (durch Tempern) sowie die Verteilung der Comonomereinheiten werden neben der chemischen Konstitution der verwendeten Polymere entscheidende Erfolgsfaktoren sein.

PTCA bleibt eine entscheidende Behandlung bei koronarer Herzkrankheit. Das Verfahren ist vielfältig und Polymere spielen in den meisten Komponenten des Verfahrens eine entscheidende Rolle: Der zuerst eingeführte Führungsdraht ist mit gleitfähigen Polymeren wie Fluorpolymeren beschichtet, der Führungskatheter ist im Grunde ein dreischichtiger Polymerverbund, der oft aus einem PTFE-Innenlumen besteht, ein Metall- oder Flüssigkristallpolymer-Mittelschicht-Drahtgeflecht, und die äußere Schicht besteht aus steiferen Polymeren wie hochschmelzenden Polyamiden am proximalen Ende und Polymeren mit niedrigerem Modul wie thermoplastischen Elastomeren am distalen Ende (z. B. Polyetherblockamide). Metallstents könnten eines Tages durch Polymere und anorganische Materialien ersetzt werden, die in 3D gedruckt werden können und über ein Formgedächtnis verfügen, um die genauen Abmessungen vor und nach der Expansion für eine patientenzentrierte verbesserte Wirksamkeit anzupassen. Elektronisch aktivierte bioresorbierbare Polymere, die an Ort und Stelle belassen werden können, einen über die derzeitigen Standards hinausgehenden Blutfluss ermöglichen und ohne nachteilige Ereignisse für den Patienten abgebaut und ausgeschieden werden, machen in vielen Forschungs- und Entwicklungslabors auf der ganzen Welt Fortschritte.

Dr. Eric R. George hat einen Ph.D. in Polymerwissenschaften und -technik von der University of Massachusetts und einen BS in Polymerwissenschaften von der University of Southern Mississippi. Seine Fachkenntnisse umfassen technische Thermoplaste, biologisch abbaubare Polymere, biomedizinische Geräte und Augenerkrankungen. Derzeit ist er bei ERG Polymers, LLC und hatte zuvor Positionen bei GE Plastics, Zeus Inc. und Johnson & Johnson (beide Johnson & Johnson Vision und Janssen Pharmaceuticals) inne. Er ist Inhaber von 35 US-Patenten, hat 12 referierte Zeitschriftenartikel veröffentlicht und ist ein zertifizierter Six Sigma Black Belt. Er erhielt den Outstanding Alumnus Award 2017 vom University of Southern Mississippi College of Science and Technology.

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